SIDA : le VIH a aussi des variantes, et certaines sont particulièrement dangereuses

SIDA : le VIH a aussi des variantes, et certaines sont particulièrement dangereuses

C’est notre actualité depuis deux ans maintenant. Alpha, Delta, Omicron… On connaît désormais la notion de « variant » dans les virus, en l’occurrence pour le SARS-CoV-2.

Une nouvelle « variante préoccupante » virale, telle que définie par l’Organisation mondiale de la santé (OMS), se distingue par les mutations présentes dans son génome, mais cela ne suffit pas : elle doit aussi provoquer un type d’infection distinct (plus contagieux, plus virulent, etc.) ou son apparition doit avoir un effet sur l’épidémie (par exemple entraîner une augmentation du nombre de cas).

Qu’en est-il des autres maladies infectieuses que le Covid ? Les autres virus ont-ils aussi leurs « variantes » ? Comment ces variantes sont-elles sélectionnées ? Et quelles conséquences ont-ils sur la santé humaine ? Nous nous intéressons à ces questions pour une autre épidémie virale majeure : le SIDA, causé par le VIH (virus de l’immunodéficience humaine).

Si la date officielle de début de la pandémie est le 5 juin 1981, la version du VIH à son origine évolue avec notre espèce depuis environ un siècle : on estime que le virus est passé d’un chimpanzé à l’homme dans les années 1920. , probablement au Cameroun. Le fait que l’émergence du VIH soit ancienne (par rapport à celle du SRAS-CoV-2 ou d’autres virus émergents) pourrait laisser penser que le virus actuellement en circulation est génétiquement relativement homogène et bien adapté à l’espèce humaine…

Ce n’est en fait pas le cas.

Pas un, mais des virus du SIDA

Contrairement à nous, qui avons notre information génétique sur une molécule d’ADN, le VIH est un virus dit à ARN : son information génétique est codée sous la forme d’un simple brin d’ARN (molécule “cousine” de celle de l’ADN) d’environ 9700 nucléotides ( lettres) de long. Un petit génome, mais qui code pour tous les gènes indispensables à la réplication du virus dans les cellules humaines.

Du fait de notre différence de molécule génétique, une étape essentielle de cette réplication est la “transcription inverse” de son ARN en ADN : c’est ce qui va lui permettre d’intégrer son matériel génétique, désormais sous forme d’ADN, à celui de son hôte. , pour que ce dernier lui produise ses protéines… et de nouvelles copies de son génome (qui formeront autant de nouvelles particules virales). Or, cette étape est réalisée par une enzyme qui commet de nombreuses erreurs. En conséquence, le VIH a un taux de mutation élevé, d’où l’existence de nombreux groupes et sous-groupes.

La forme de VIH qui a généré la pandémie est le VIH-1 groupe M. Le groupe M peut lui-même être divisé en plusieurs « sous-types » qui sont comme des « familles » de VIH, c’est-à-dire des formes génétiquement distinctes. Ces sous-types ont évolué au tout début de l’épidémie, dans les années 1920 à 1950, et se distinguent par des capacités différentes – en termes de virulence notamment (sa pathogénicité, sa nocivité vis-à-vis de l’hôte/morbidité et mortalité causées à l’hôte).

Par exemple, on a observé en Ouganda, où les deux sous-types majeurs du VIH sont A et D, que les individus infectés par le sous-type D déclareront le SIDA et mourront plus rapidement : le sous-type D semble plus virulent.

Les différents types de virus VIH (VIH) peuvent être classés sous la forme d’un arbre dit phylogénétique. Le nouveau variant (VB) fait partie du sous-type B, qui appartient lui-même au groupe M.
Du groupe de biologie théorique et de biophysique, Laboratoire national de Los AlamosCC BY-SA

Une variante particulièrement virulente

Depuis plusieurs années, nous nous intéressons à quantifier et caractériser le lien entre la très grande variabilité génétique du VIH et sa virulence. En particulier, Christophe Fraser de l’Université d’Oxford et son équipe ont mené une vaste collaboration avec des cliniciens et des virologues pour rassembler des milliers de génomes du VIH associés à des données cliniques de patients infectés à travers l’Europe de 1985 à aujourd’hui. aujourd’hui.

Jusqu’à récemment, on pensait que la gravité de l’infection était principalement due à l’hôte humain… Pourtant, depuis 2014, plusieurs études ont établi que 20 à 30 % de la variabilité de la virulence était en fait liée au génotype du virus lui-même. Ils ont également révélé qu’un trait impliqué dans la virulence était héréditaire d’une infection à l’autre : la “charge virale”, c’est-à-dire la quantité de particules virales présentes dans le sang lorsque les individus sont dans la phase asymptomatique de la maladie. ‘infection.

Dans notre nouvelle recherche, nous avons caractérisé une variante hautement virulente du VIH circulant aux Pays-Bas que nous avons nommée ‘VB’, pour ‘Virulent subtype B’ variant. Nous avons découvert cette variante a posteriori, en analysant ces milliers de génomes du VIH associés aux données de charge virale chez ces patients européens.

Sa virulence exacerbée se manifeste à plusieurs niveaux. Déjà, les individus infectés par le variant VB ont une concentration de virus dans le sang trois à cinq fois plus élevée que ceux infectés par d’autres génotypes.

Un autre indicateur est le taux de déclin d’une catégorie de cellules immunitaires : les lymphocytes T portant à leur surface une molécule particulière appelée CD4, intermédiaire essentiel dans l’établissement de notre réponse aux infections. Le nombre de ces cellules diminue progressivement chez les personnes vivant avec le VIH, car ces cellules sont infectées et tuées par le virus.

Chez les personnes infectées par le variant VB, la quantité de cellules CD4 diminue deux fois plus vite que chez les personnes infectées par la forme “classique” du sous-type B. La quantité normale de cellules CD4 est de 500 à 1500 par mm3 de sang. Le stade SIDA de l’infection par le VIH, c’est-à-dire le stade où le risque d’infections opportunistes est élevé, survient à 200 cellules par mm3 de sang.

Un déclin plus rapide se traduit donc par une progression plus rapide vers le stade SIDA en l’absence de traitement : en théorie à peine plus de 2 ans après le diagnostic pour un patient porteur du variant VB, contre 6 ans pour un patient porteur de la forme classique du sous-type B

Un développement atypique pour « VB »

Pour mieux comprendre ses spécificités, nous avons décidé de retracer l’histoire du variant VB en analysant son génome et la diversité qu’il présente. Pour ce faire, nous étudions les mutations qu’elle porte et que nous savons accumuler de façon régulière. Cela permet de dater les événements sur l’arbre « généalogique » représentant les différentes versions du virus, comme celui qui regroupe les différents principaux types de VIH présentés ci-dessus.

Parmi les virus du sous-type B du VIH, VB a une évolution distincte
L’histoire récente du variant VB est particulière comme en témoigne sa grande diversité (phylogénie VB par rapport aux autres sous-type B du VIH). Les couleurs donnent le niveau de charge virale, VB étant particulièrement chargé.
Wymant et al., Sciences 2022, Fourni par l’auteur

Il est apparu que l’ancêtre commun de ces variantes VB date de la fin des années 1990. Le variant VB est caractérisé par 509 mutations qui lui sont spécifiques, réparties de manière homogène dans le génome. Si le taux d’accumulation des mutations ici est cohérent avec le taux moyen, il a théoriquement fallu des années pour que ces mutations s’accumulent. Curieusement, nous n’avons trouvé aucune forme intermédiaire entre le variant VB et les formes classiques du sous-type B.

Une caractéristique qui rappelle ce qui a été observé pour la variante Omicron du SARS-CoV-2 (quoique sur une échelle de temps plus courte pour cette dernière). Une hypothèse possible est que ces mutations se sont accumulées chez un même hôte aux caractéristiques particulières, par exemple immunodéprimé. Ou qu’ils ont évolué chez plusieurs individus formant une chaîne de transmission s’étendant sur plusieurs années, mais qui n’a jamais été détectée.

Comment un variant aussi virulent a-t-il pu être sélectionné dans sa phase initiale d’expansion ? Nous n’avons pas encore de réponse claire…

Selon une théorie de l’évolution, un niveau intermédiaire de virulence est optimal pour le VIH. En effet, un virus qui provoque une charge virale élevée se transmet mieux par unité de temps, mais moins longtemps, car les personnes infectées développent le SIDA et meurent plus rapidement. Le niveau moyen de virulence du VIH en Europe se situe à peu près au niveau prédit par cette théorie. Mais la virulence de VB est plus forte que ce niveau optimal. On ne comprend pas quels facteurs ont pu néanmoins favoriser l’émergence de la variante VB dans les années 1990.

Quelles conséquences en termes de santé publique ?

Heureusement, comme nous le montrons dans notre étude, les individus infectés par la variante VB ne meurent finalement pas plus vite que les autres patients. La généralisation du traitement par antirétroviraux dès que l’infection est détectée y joue un rôle majeur. Ces traitements efficaces permettent désormais de contrôler la réplication du virus intra-hôte et de prévenir l’apparition du SIDA.

En revanche, le variant VB, après une phase d’expansion entre 1995 et 2003, semble décliner depuis 2013. Il n’est donc probablement pas voué à se répandre dans le monde et à remplacer les souches existantes comme l’ont fait certains variants du SARS-CoV-2.

La découverte de cette variante a, selon nous, deux implications principales. D’abord, il démontre une fois de plus que l’évolution des virus peut avoir des conséquences profondes : elle peut affecter la virulence de ces organismes pathogènes, les rendant plus dangereux ; et, par conséquent, cela peut avoir un impact sur la santé publique.

Pour le SARS-CoV-2, l’éventuelle adaptation du virus n’a pas été au cœur des préoccupations des épidémiologistes jusqu’à fin 2020. L’apparition d’Alpha, Delta, etc. a conduit à une prise de conscience massive de la capacité du virus à s’adapter à son hôte, entraînant souvent des rebonds épidémiques.

Pour le VIH, le mécanisme et les risques sont similaires. D’où l’importance de renforcer les programmes de recherche s’intéressant à la virulence du point de vue de la théorie de l’évolution – même si dans le cas particulier du variant VB, l’impact sur la santé humaine a été réduit grâce à la disponibilité immédiate de traitements efficaces.

Deuxième implication : l’évolution possible de nouvelles variantes virulentes du VIH est un argument supplémentaire en faveur des politiques de santé publique pour la détection et le traitement rapides des personnes infectées. Cela met en évidence l’intérêt du dépistage et du suivi génomique des souches virales en circulation, afin de pouvoir détecter à l’avenir toute apparition de nouveaux variants.

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